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弘治十六年，因修订《大明会典》有功，他被提升为太子太保、户部尚书，并成为谨身殿大学士。
次年，他编写了《拟古乐府》，并上疏谴责邪说。
弘治十八年，李东阳充当殿试读卷官，并参与讨论盐政整顿。
同年五月，孝宗年仅十五岁的独生子朱厚照即位，李东阳辅佐朱厚照处理朝政。
同年七月，李东阳被晋升为少傅兼太子太傅。
3.正德风云
正德元年，刘瑾势力崛起，内阁变得软弱无力。
刘健和谢迁同时罢职离去，而李东阳却选择留下来挽救受害官员。
在这一时期，李东阳面临着巨大的压力与挑战。
刘瑾为首的宦官集团贪赃枉法，迫害忠良，肆意妄为。
李东阳深知与狼共舞的日子充满危险，但他依然坚守岗位，以一己之力保护忠良，为朝廷留存一点希望。
正德三年六月，某天退朝时，不知是谁在御道上放置了一封匿名信，历数刘瑾等阉党的罪状。
刘瑾得知后恼羞成怒，将几百官员罚跪于奉天门下。
一直跪到傍晚时分，欲将三百余人送往镇抚司问罪。
李东阳极力抗争：“匿名文字出自一人，一人之外皆为无罪之人，如今一并拘禁，众人互相惊疑。
此时天气炎热，狱中气息熏蒸，若拘禁数日，人将难以自保。”
要求先将众官员释放，再来破案。
刘瑾见李东阳态度强硬，不敢得罪过多人，只得作罢。
刘瑾对退休回乡的刘健、谢迁等人仍不放过，于正德四年二月罗织罪名抓捕他们。
李东阳极为愤怒，立即出面斡旋，才使他们转危为安。
李东阳深知，刘瑾不除，祸乱不止，必须设法铲除。
正德五年，宁夏藩王朱寘鐇以诛刘瑾之名起兵叛乱，很快打到了陕西。
武宗急得如热锅上的蚂蚁，乱了方寸，急召李东阳商议对策。
李东阳趁机举荐杨一清提督军务，并派张永为监军。
杨一清也是湖南人，“楚地三杰”
之一，视李东阳为恩人。
张永虽是阉党，但素来与刘瑾不和。
李东阳与杨一清密议，要他与张永齐心协力，联手平定叛乱之后再除掉刘瑾一伙。
杨一清平叛大军所向披靡，很快将叛乱平定。
张永回朝复命，趁机向武宗面奏刘瑾阉党妄图篡位的罪行。
武宗终于醒悟，派人抄了刘瑾的家，果真抄出了龙袍、玉玺等罪证。
对于罪该当诛的刘瑾，武宗却动了恻隐之心，令其“谪居凤阳”
。
李东阳得知消息后十分焦急，担心刘瑾东山再起，必须痛打“落水狗”
，立即通知科道官员揭发刘瑾的种种罪行。
武宗才下决心将刘瑾凌迟处死，阉党被一网打尽。
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正德五年，刘瑾受罚后，李东阳辞官回乡。
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