崇祯二年（1629年）十二月，周延儒以礼部尚书兼东阁大学士的身份进入内阁，参与机务。

三年二月，又加太子太保，升文渊阁大学士。

在他的大力推荐下，同年六月，温体仁进入内阁，九月，周延儒成为首辅。

又加少保，升为武英殿大学士。

周延儒任首辅后尽力改善同东林党人的关系。

崇祯四年（1631年）周延儒主持会试，录取东林党人张溥、马士奇、吴伟业等。

而温体仁则十分仇视东林党人，并联合阉党对付东林党。

于是两人发生分歧。

温体仁表面曲意媚事周延儒，暗地却计划夺其首辅之位，周延儒却没有察觉。

温体仁暗中指使言官不断弹劾周延儒。

周延儒的子弟横行乡里，结果周被弹劾；朝臣犯了错误，也弹劾首辅；周延儒与不少官吏关系很好，也被弹劾结为朋党；周延儒的姻亲陈于泰考中状元，于是弹劾周徇私舞弊。

周延儒多次上疏争辩，崇祯帝虽然表面安慰他，但心里却开始不信任他了。

无奈之下，周延儒被迫在崇祯六年（1633年）六月告病还乡。

温体仁继任首辅后，专横跋扈，打击异己，朝臣极为不满，五年后被罢职。

之后张至发、薛国观等相继执政，朝政更加腐败。

李自成、张献忠两支起义军势头更旺；东北与后金作战也是屡战屡败。

崇祯九年，皇太极称帝，定国号为&ldo;大清&rdo;，虎视明朝。

这时候崇祯帝开始怀念周延儒，想起他的好处。

崇祯十四年二月，周延儒被重新起用为首辅，加太子太师，升为吏部尚书、中极殿大学士。

周延儒再次为首辅后，任用东林党人，革除弊政，免除欠税，赦免轻罪犯人，重用有名望的朝臣。

百姓生活安定，社会秩序良好，政绩突出，朝野称颂。

崇祯帝更加器重他。

崇祯十五年正月初一，崇祯帝接受群臣朝贺后，亲自揖拜周延儒，并说：&ldo;朕以天下听先生。

&rdo;

但周延儒缺乏雄才大略，又不懂军事。

所以对农民起义军束手无策，一筹莫展。

他重用的吴昌时等把持朝政，刁蛮专横，朝官恨之入骨，纷纷上奏，揭发吴昌时仗势专权，有时自然会牵连到周延儒，周用人不当，为自己种下祸根。

崇祯十五年十一月，清兵入关，逼京师，进山东，一直抢掠到江苏沭阳。

举朝震惊，周延儒迫不得已，请求督军。

但到通州后停止不前，消极怠战，等待清兵自行撤退，却天天上奏捷报。

清兵退走后，周延儒凯旋而归，论功行赏，加太师，儿子受荫为中书舍人，赐银币、蟒服。

但仅过五天，锦衣卫渠帅骆养性和东厂太监就将周延儒消极怠战和谎报战功的事情上报皇帝。

崇祯帝大为震怒，下诏传谕百官，&ldo;首辅周延儒奸贪诈伪，大负朕躬，着议处回奏&rdo;。

于是周延儒被再度免官。